隔离器在净化无菌车间的应用

根据无菌注射剂在净化无菌车间的实际生产要求，无菌隔离器的工作过程可分为生产过程、泄漏测试过程、灭菌过程、清洗过程。

(1)生产过程

隔离器的生产过程用于在隔离器内部产生单向气流，对隔离器内部的关键工艺区域进行气流保护。同时在隔离器内部进行压差控制，确保背景环境与隔离器内部压差、隔离器之间的压差梯度，便于产品的连续传递及动态隔离。在隔离器生产过程中，除鼠洞门以外的所有物理屏障均处于密闭状态。所有的新风/排风阀门开启，配合空调系统进行隔离器内部的温湿度调节；同时隔离器内部的气流控制系统开启，通过VFD调节的方式保证内部的气流风速维持在0.36~0.54m/s，维持配方中设定的压差梯度，静态情况下维持在设定压差±5Pa的范围内。生产过程稳定后，可根据制品工业的环境监测标准操作规程自动或手动开启环境监测过程。

(2)测试过程

作为无菌环境维持及人员/环境保护的关键设备，隔离器的完整性至关重要。测试过程用于对隔离器的整体完整性进行确认，根据ISO 14644-7:2004的建议方法，通常隔离器的测试过程使用压降法或恒压法进行。

①压降法：压降法的主要原理为通过合适的加压方法将隔离器内部的压力增加至设定值后等待预设的时间观察内部压力的下降值。根据ISPE Baseline Volume 3"sterile product manufacturing facilitis"的建议，初始测试的压力值设定为高于较大工作压力即可，典型的初始测试压力为大于工作压力。通常情况下，关闭隔离器内部所有与背景环境联通的接口后，使用压缩空气管路对内部进行升压直至达到设定值后，等待3~10min后观察内部压力的下降值。隔离系统内部设计有监测压差的压差变送器，其精度应小于1% FS。

压降法测试用于测试隔离器舱体完整性时，内部温度的变换会对显示的压力值造成极大的影响，通常0.1℃的变化会造成约35Pa的读数偏差，因此整个测试过程中隔离器内部应无温差极大的热源或冷源，防止测试过程中温度变化造成的结果异常，进而影响无菌保护或人员/环境保护。

②恒压法：恒压法的主要原理是通过合适的加压方法，将隔离器内部的压力增加至设定值后，通过小流量的针阀对隔离器进行加压，维持压力在设定值范围内。外部配置有独立的流量计用于检测维持压力所需的气体流量。

(3)清洗过程

隔离器内部的清洗过程用于去除隔离器内部的活性物质或污染物，本文中以结构复杂的无菌隔离器进行过程描述。首先开启舱体或风管排水管路的控制阀门，分别执行回风风管清洗及舱体内部清洗过程。回风风管执行使用经验证的冲洗时间及冲洗压力进行自动清洗过程，舱体内部使用清洗喷枪手动执行清洗过程。中净环球净化可提供净化车间、无菌车间的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

①回风风管清洗：开启袋进袋出过滤器下方的回风风管管路中的气动阀门执行CIP操作过程，使用经验证的清洗时间喷洒灭活剂，完成后使用纯化水冲洗多次并在后一次淋洗过程中使用注射用水冲洗设定的时间。

②舱体内部清洗：开启清洗喷枪的清洗溶剂供应阀门，使用手套或半身服组件手动执行舱体内部的清洗操作。首先使用灭活剂进行物质进行中和操作后，使用纯化水/注射用水进行淋洗操作。淋洗操作完成后，使用压缩空气对供应管路内部的残留液体进行排空，并对舱体内部的排水进行处理。

所有清洗操作完成后，在空气处理系统的配合下使用热空气对内部的液体进行干燥，部件的运行状态基本与生产模式状态下一致。

(4)灭菌过程

整个灭菌过程使用经验证的参数对隔离器内部的暴露表面及内部空间进行灭菌操作，保证隔离器内部的无菌水平。对于整个汽化过氧化氢灭菌过程，通常可分为四个阶段：预处理阶段、充气阶段、保压阶段及通风除残阶段。

①预处理阶段：无菌注射剂生产线隔离器在预处理阶段通过AHU系统对内部温湿度进行调整，主要降低舱体内部的湿度。同时对汽化或者蒸发系统进行预热。

②充气阶段：隔离系统的所有进出阀门均关闭。过氧化氢进液系统中的蠕动泵以较高的速度将过氧化氢液体注入汽化单元。设定的灭菌时间到达后，自动进入下一阶段。

③灭菌阶段：在该阶段，隔离系统的所有部件状态基本与充气阶段一致。进液系统中的过氧化氢溶液以较低的速度注入，维持舱体内部的灭菌效力。设定的灭菌时间到达后，自动进入下一阶段。

④通风除残阶段：在该阶段，隔离系统的空间内部及暴露表面灭菌过程基本完成，为防止高浓度的过氧化氢蒸汽对产品及环境监测系统的影响，需对内部的过氧化氢蒸汽进行除残。

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